Protonová terapie

Protonová terapie v léčbě nádorových onemocnění

MUDr. Jiří Kubeš, Ph.D.        Proton Therapy Center, Prague

Radioterapie se v léčbě nádorů se u nás užívá více než 70 let. Na území České republiky bylo otevřeno první centrum pro poskytování léčby ionizujícím zářením již v roce 1936, a to v areálu pražské Nemocnice Na Bulovce. Je obzvlášť potěšitelné, že se s touto léčbou setkáváme ve zdejších prostorách i dnes.

Je to efekt záření na molekulární úrovni a jeho biologické konsekvence. Určitá dávka záření má určitý identický efekt, biologický ekvivalent, bez ohledu na to, zda se dostavila formou záření gama, beta, rentgenového nebo protonového. Zde totiž nejsou zásadní rozdíly. Rozdíly spočívají ve způsobu, jak se dávka záření do nádorové tkáně dostane, a zda se dostane také do tkání jiných. Ty jsou zásadní a odrážejí vývoj, který probíhal v prostorách pražské Bulovky během minulých 70 let. Zkrátka máme stejný biologický efekt dávky záření, kterou aplikujeme různými nástroji. Protonové záření je zatím z těchto nástrojů nejdokonalejší.

Dávku záření aplikuje topograficky nejpřesněji, a proto nejšetrněji, resp. s nejmenším rizikem nežádoucích efektů. Sekundárně lze za této okolnosti i dávku záření řádově v procentech zvýšit, dosáhnout lepšího efektu, a dokonce za kratší dobu. Zde si položíme otázku, nakolik je protonové záření nový způsob léčby. Není to nový způsob, je to jen využití nového nástroje, který nám přirozeně umožní léčbu využít i v situacích, kde to předchozími nástroji možné nebylo.

Možnost použít protonový svazek pro radioterapii byla objevena ve čtyřicátých letech krátce po zahájení činnosti cyklotronů. První vědecká práce diskutující o jejich použití v medicíně byla publikována v Journal of Radiology v červnu 1946 Robertem Wilsonem.

Tento fyzik se podílel na vývoji cyklotronu v Donnerově (později Lawrencově) laboratoři na kalifornské universitě.

Rozpoznal možnost aplikovat vysoké dávky záření do malého cílového objemu při šetření okolních tkání. Na základě jeho práce vědci v Harvardské cyklotronové laboratoři a Lawrencově laboratoři v Berkeley modifikovali své výzkumné cyklotrony tak, aby je bylo možno použít i k léčbě.

První nemocní s intrakraniálními ložisky byli ozářeni koncem padesátých let. Později byla terapie zahájena na řadě dalších pracovišť ve světě.

V prvních letech nebyla myšlenka ozařování protony rozšířena a pozitivně vnímána radiačními onkology. Bylo to způsobeno omezenými možnostmi použít pouze úzký svazek s relativně nízkou energií. Navíc byla léčba prováděna na velmi nákladných přístrojích primárně sloužících fyzikálnímu výzkumu. Klinické výsledky získané i v těchto podmínkách byly natolik povzbuzující, že vedly k vývoji specializovaných přístrojů pro radioterapii, takže dnes je možná léčba i hluboko lokalizovaných nádorů prakticky v kterékoliv části těla.

Teprve v osmdesátých letech byl vyvinut urychlovač a gantry-systém, který mohl být použit výhradně pro klinické ozařování pacientů. Náklady na léčbu se díky jednostrannému využívání zařízení značně snížily.
Získané klinické zkušenosti, velmi nadějné léčebné výsledky a rozvoj výpočetní techniky umožňující velmi dobrou kontrolu paprsků v těle pacienta umožnily, aby v roce 1992 uznávaná certifikační agentura FDA (Food and Drug Administration) v USA schválila léčbu protony v klinické praxi.

V této době vzniklo první klinické centrum (první rozsáhlé cyklotronové pracoviště se 4 ozařovnami pro klinické použití schopné ozářit 100 nemocných za den) přímo v nemocnici, a to v Loma Linda University Medical Center (LLUMC) v Los Angeles. Tato skutečnost je považována za zlom v moderní radioterapii zhoubných nádorů. Centrum v Loma Lindě následovala centra v Chibě (1994) a Kashiwě (1998) v Japonsku, první využívající uhlíkové ionty a druhé svazky protonů.

Klinické aplikace

V roce 2011 bylo dle PTCOG evidováno více než 80 000 nemocných léčených protonovou terapií. V prvních desetiletích se omezovaly klinické zkušenosti na nádorová onemocnění mozku a očí.

Důvodem byly velmi malá dostupnost protonové léčby a neexistence gantry, což vylučovalo ozařování z optimálních úhlů. Časem se k indikacím přidaly nádory prostaty a komplikovanější nádory v dětském věku.

S přibývajícím počtem protonových klinik se významně rozšiřoval okruh indikací (karcinom plic, hepatocelulární karcinom) a v současné době většina světových protonových center zahájila léčbu dosud neléčených diagnóz, jako jsou karcinom slinivky břišní či karcinom jícnu. V zásadě lze říci, že většinu ložisek lze protonovou terapií ozářit lépe než fotonovou a hlavními problémy jsou dostupnost a cena terapie. U některých diagnóz je též otázkou lepší účinnost léčby. Zde je nutno uvést, že při použití stejných dávek a podobné radiobiologické účinnosti záření nelze očekávat lepší klinické výsledky ve smyslu lokální kontroly či celkového přežití. Jediným parametrem, kterým může být zlepšen, je v takové situaci toxicita terapie. To naznačuje směr, kterým se musí protonová terapie ubírat – eskalace dávky, případně použití alternativních frakcionačních režimů s cílem zvýšení lokální kontroly a případně přežití. Také to ukazuje, že provedení randomizovaných klinických studií, ve kterých by jedinou proměnou byla fyzikální podstata záření, nemá z hlediska onkologických výsledků smysl a tyto trialy by mohly hodnotit pouze toxicitu léčby. Na druhou stranu, studie s různou dávkou v obou ramenech by byly velmi snadno napadnutelné a z etického pohledu problematické. Paradoxem je, že uznávané indikace pro protonovou terapii nemají oporu v randomizovaných studiích (oční melanom, chordom a chondrosarkom báze lební, dětská radioterapie) a léčba je indikována primárně na základě dozimetrických parametrů plánů (a potažmo empirických zkušeností). U obdobně obtížně ozářitelných diagnóz (karcinom slinivky břišní, jícnu, plic) se však neexistence randomizovaných trialů považuje za zásadní překážku jejího použití.

Klinické použití protonové léčby

lUveální melanom

Nejlépe dokumentovanou skupinou jsou oční nádory. Randomizovaných studií je však i v této skupině málo a neřeší problematiku enukleace vs. protonová léčba. Tyto postupy byly porovnány pouze ve srovnávacích studiích. Tyto dvě práce neprokázaly žádný rozdíl v mortalitě mezi těmito dvěma skupinami.

Srovnání s brachyterapií provedla nedávno publikovaná metaanalýza. Procento lokálních recidiv je z této metaanalýzy statisticky významně nižší pro částicovou terapii (poměr rizik 0,22, 95% interval spolehlivosti [C) 0,21–0,23]) a mezi brachyterapií a částicovou terapií není rozdílu v mortalitě či podílu enukleací. Dále data naznačují lepší výsledky pro částicovou terapii s ohledem na indukci katarakty a retinopatie. I když autoři doporučují další studie, zdá se protonová terapie být v současnosti první volbou v terapii uveálního melanomu. Je zajímavé, že i v případě recidiv po protonové léčbě je reiradiace nejméně stejně účinná jako enukleace, snad s nižším procentem vzniku disseminace a úmrtí.

Nádory dětského věku

Nádory u dětí jsou zřejmě nejvíce akceptovaným indikačním okruhem pro protonovou léčbu. Léčba dětských nádorů prodělala v posledních desetiletích značný pokrok a procento dlouhodobě vyléčených dětí se blíží 80 %. Za takové situace se zdůrazňuje význam pozdní a velmi pozdní toxicity po prodělané radioterapii. Protonová terapie díky lepší dávkové distribuci snižuje incidenci trvalých následků po radioterapii (kognitivní deficit, růstové poruchy, hormonální deficity), ale snižuje i riziko vzniku indukovaných nádorů.(4) Protonová terapie u dětí zatím kopíruje režimy používané v konvenční radioterapii a přes vyšší vstupní náklady je považována nejen za efektivní, ale i za šetřící náklady.

Karcinom prostaty

U karcinomu prostaty je situace výrazně složitější. Jedinou randomizovanou studií zahrnující protonovou terapii byla studie srovnávající dvě dávkové hladiny, nikoliv protonovou terapii s fotonovou. Tato studie však prokázala mimořádně dobrou toleranci léčby, částečně díky použití protonového boostu. Totéž bylo nedávno potvrzeno švédskou skupinou. Při použití fotonové radioterapie do dávky 50 Gy normofrakcionovaně s následným protonovým boostem (4krát 5 Gy) bylo popsáno 5leté přežití bez biochemické progrese pro nízké riziko 100 %, pro střední riziko 95 % a pro vysoké riziko 74 %. Ostatní publikované práce jsou komparativními či prospektivními studiemi a vzhledem k množství léčebných modalit uplatňujících se v léčbě karcinomu prostaty je hodnocení obtížné. Prací hodnotících toxicitu protonové terapie je celá řada a popisované výsledky jsou slibné.

Zejména novější práce popisují velmi nízkou toxicitu jak z hlediska gastrointestinálních obtíží, tak genitourinárních.

Kromě příznivého profilu gastrointestinální a genitourinární toxicity je popisováno i zachování potence, která byla snížena v uvedené skupině nemocných o 11 % vzhledem k původnímu stavu, ale zachovaná u 94 % mužů ve dvou letech po terapii.

Velmi nízkou toxicitu popsali též Nihei a kol., kteří na souboru 151 nemocných s lokalizovaným karcinomem prostaty udávají incidenci pozdní toxicity vyšší než g 2 per rectum 2,0 % a pro močový měchýř 4,1 %. Dávková distribuce je pro protonovou terapii významně lepší než pro fotony, jak ukazuje příklad ozařovacího plánu (Obr. 3A, B).

Nádory báze lební

Typickými nádory vhodnými pro léčbu protonovou radioterapií jsou nádory báze lební. Nejlépe je protonová terapie popsána v léčbě chordomu a chondrosarkomu. Jak lze očekávat, nejsou pro tyto vzácné diagnózy k dispozici randomizované studie.

Retrospektivní a prospektivní analýzy však byly provedeny pro obě diagnozy. Amicheti a kol. systematicky analyzovali léčebné výsledky pro chordomy báze lební. Identifikovali celkem 416 publikovaných nemocných, z nichž většina měla inoperabilní nebo nekompletně resekovaný nádor. Výsledky pro tyto nemocné

porovnali se skupinou léčenou tradičním způsobem a popsali lepší výsledky pro protonovou terapii s nejlepším 10letým přežitím. Titíž autoři o rok později publikovali obdobnou práci,(10) týkající se chondrosarkomů báze lební. Identifikovali 254 nemocných léčených nejčastěji pooperačně protonovou terapií.

Výsledky analýzy naznačují velmi vysokou pravděpodobnost vyléčení s minimem komplikací při použití pooperační protoimplantovaných nové terapie. Chordom a chondrosarkom jsou nyní diagnózami

široce akceptovanými pro protonovou terapii.

Nádory CNS

U nádorů CNS je již nyní k dispozici řada velmi vyspělých technik fotonové radioterapie (Cyber Knife, GamaKnife), které dosahují velmi dobrých dávkových distribucí v cílových objemech. Protony nabízejí zejména nižší integrální dávku na mozkovou tkáň a velmi strmý pokles dávky ve vybraných oblastech cílového objemu. Typickým nádorem vhodným pro protony je tumor, který lze dobře lokalizovat na zobrazovacích vyšetřeních a který je uložen blízko kritických struktur.

Nejčastějšími indikacemi jsou gliomy s nízkou malignitou, meningeomy a případně adenomy hypofýzy.

Karcinom plic

Karcinom plic je z radioterapeutického hlediska velmi zajímavou diagnózou. O tom, že se jedná o radiosenzitivní onemocnění, svědčí zkušenosti získané ze stereotaktické radioterapie časných tumorů. Lokální kontrola se při aplikaci dostatečně vysoké dávky (obvykle BED2Gy > 100 Gy) pohybuje nad 90 % a toxicita této terapie je při dodržení bezpečných limitů dávky na kritické orgány minimální. Pro pokročilejší nádory neexistují důkazy z randomizovaných studií týkající se významu dávkové eskalace, ale retrospektivní analýzy tomu významně nasvědčují. Při použití fotonového svazku však při objemnějších nádorech (obecně stadií vyšších než T2N0M0) narážíme na nemožnost splnit limity dávky na kritické orgány, zejména plicní tkáň.

Důsledkem je nutnost snížení dávky na cílový objem, leckdy na úroveň vylučující kurativní efekt. Protonová terapie tyto problémy ve většině případů překonává. Pro časné nádory dosahuje dávková distribuce protonového svazku parametrů srovnatelných se stereotaktickou fotonovou radioterapií se systémy sledování pohybujícího se cíle.

Díky mimořádně dobré dávkové distribuci však není nezbytně nutné plánovat terapii pomocí systémů „respiratory gating“ a je možno použít pouze 4D s plánováním na ITV (internal target volume). Pro pokročilejší tumory je použití 4D CT a ITV rovněž nutností. Dávkové distribuce jsou natolik dobré, že se opět vrací otázka elektivního ozáření mediastinálních lymfatik. Na rozdíl od fotonové terapie zde není téměř žádná dávka mimo cílový objem.

Pro časná stadia karcinomu plic jsou publikované výsledky vynikající. Nakayama a kol.(11) popisují u 55 inoperabilních nemocných s karcinomem plic ve stadiu I (n = 55) 2leté celkové přežití 97,8 %, přežití bez progrese 88,7 % a lokální kontrolu 97 %.

Autoři použili vysokou dávku v kombinaci s akcelerovaným léčebným režimem (66 CGE/10 fr pro periferní nádory a 72,6 CGE/22 fr pro centrální nádory). Obdobně slibné výsledky publikovalo i Bostonské protonové centrum. U nemocných s karcinomem plic inoperabilním z interních příčin (n = 15) dosáhli při použití dávky 42 až 50 Gy ve 3–5 frakcích lokální kontroly ve dvou letech ve 100 % případů a celkového přežití 64 %.(12).

Pro III. klinické stadium byly nedávno publikovány výsledky pro protonovou terapii (74 Gy normofrakcionovaně) v kombinaci s konkomitantní chemoterapií. Tříleté celkové přežití bylo 37,2 % a přežití bez lokální recidivy bylo 34,8 %.(13) Toxicita protonové léčby (n = 62) byla srovnána s toxicitou fotonové terapie (3D-CRT, n = 77; IMRT, n = 66). I při použití vyšších dávek (74 Gy NF pro protony vs. 63 Gy pro protony) byla toxicita protonů nižší s grade 3 pneumonitidou či ezofagitidou 2 % a 5 % (3D-CRT 30 % a 18 %; IMRT 9 % a 44 %; p < 0,001).(14)

V léčbě karcinomu plic protonová terapie nabízí velmi efektivní postupy v léčbě časných nádorů, které se z hlediska efektivity vyrovnávají technikám stereotaktické radioterapie se sledováním pohyblivých cílů (SRT). V ozařování rozsáhlejších nádorů umožňují významnou dávkovou eskalaci, případně elektivní radioterapii mediastinálních lymfatik.

Karcinom slinivky břišní

Karcinom pankreatu je považován za radiorezistentní onemocnění a lokální kontrola po fotonové radioterapii je minimální.

Lokální kontrola je však při aplikaci dostatečné dávky možná, jak dokumentují zkušenosti ze stereotaktické

fotonové radioterapie. Protony jsou alternativní možností, jak dodat dříve nemyslitelnou dávku na tumor pankreatu, za dramatické redukce dávky na kritické orgány. V dozimetrické studii srovnávající protony s IMRT (n = 8) je dávka na tenké střevo (V20 Gy) snížena na 15,4 % oproti 47,0 % (p = 0,0156); na žaludek (V20 Gy) na 2,3 % oproti 20,0 % (p = 0,0313); a na pravou ledvinu (V18 Gy) z 27,3 % proti 50,5 %. Japonští autoři publikovali práci(16) eskalující dávku na pankreas na 70,2 Gy/26 frakcí nebo na 67,5 Gy/25 frakcí, současně s konkomitantním podáním gemcitabinu. V jednom roce po léčbě byla lokální kontrola 81,7 %, přežití bez progrese 64,3 %, a celkové přežití 76,8 %, což lze považovat za velmi slibný výsledek. Toxicita terapie byla vyšší, ale akceptovatelná.

Jiří Doležal